Rahadi Widodo*, Susanthy
Djajalaksana**
Airway remodeling pada
asma pertama kali dideskripsikan tahun 1922 oleh Hubert dan Koessler pada
kasus-kasus fatal asma.1 Remodeling pada penyakit-penyakit paru,
terutama jalan nafas, telah menjadi subyek yang menarik perhatian sejak
beberapa dasawarsa lalu. Pada awal tahun 1960-an, telah ada laporan bahwa
pasien-pasien yang sudah lama menderita asma menunjukkan gejala obstruksi saluran
nafas yang persisten dan ireversibel. Ini mengejutkan karena hampir
bertolak-belakang dengan definisi fundamental asma sebagai penyakit yang
ditandai dengan obstruksi saluran nafas yang bersifat reversibel. Kemudian
diketahui bahwa “penyimpangan” dari reversibel ke ireversibel tersebut adalah
akibat modifikasi struktur saluran nafas, yang disebut dengan remodeling.2
Setiap
klinisi sebaiknya mempertimbangkan airway
remodeling pada semua pasien dengan asma dan rhinitis. Terjadinya obstruksi
saluran nafas yang menetap bisa jadi merupakan manifestasi lanjut dan
ireversibel dari airway remodeling.
Oleh karena itu, walaupun belum tersedia alat pemeriksaan yang baik dan mudah
dilakukan untuk memastikan adanya remodeling,
klinisi sebaiknya memberikan obat-obat pengontrol untuk mencegah perkembangan
atau perburukan airway remodeling.1
DEFINISI
Asma
adalah “gangguan inflamasi kronis pada saluran nafas yang melibatkan banyak sel
dan elemennya. Inflamasi kronis tersebut berkaitan dengan hiperesponsif saluran
nafas yang menyebabkan gejala episode berulang berupa mengi, sesak nafas, rasa
berat di dada, dan batuk, terutama malam atau pagi hari. Episode berulang
tersebut berhubungan dengan obstruksi jalan nafas yang luas, bervariasi, dan
seringkali reversibel dengan/tanpa pengobatan”. 3
Remodeling adalah “perubahan ukuran, massa,
atau jumlah komponen struktural jaringan yang terjadi dalam pertumbuhan atau
sebagai respon terhadap jejas dan/atau inflamasi.” 3,4 Perubahan tersebut bisa baik, seperti yang terjadi
dalam masa pertumbuhan paru normal atau sebagai respon terhadap jejas akut, dan
bisa juga tidak baik, bila menjadi kronis dan menyebabkan perubahan fungsi
atau struktur jaringan
yang abnormal.5
Airway remodeling adalah suatu
istilah kolektif yang bisa didefinisikan sebagai perubahan menetap dari
struktur saluran nafas normal yang mencakup perubahan dalam komposisi,
organisasi, dan fungsi dari sel-sel struktural. Perubahan struktural tersebut
meliputi fibrosis subepitelial, peningkatan massa otot polos, hiperplasia
kelenjar mukosa, serta peningkatan vaskularisasi bronkial. Dengan demikian maka
airway remodeling menimbulkan
penebalan dinding saluran nafas pada penderita asma. 6
MEKANISME AIRWAY
REMODELING
Peranan Inflamasi
Hubungan
yang tepat antara berbagai pencetus asma dengan remodeling belum jelas, meskipun paparan alergen terhadap
orang-orang yang telah tersensitisasi merupakan stimulus paling kuat yang
terlibat pada remodeling. Data dari
asma eksperimental pada beberapa spesies menunjukkan bahwa paparan alergen yang
diikuti respon inflamasi bisa mencetuskan terjadinya airway remodeling.7
Inflamasi
alergik merupakan suatu proses komplek yang melibatkan aktivasi sel-sel T,
terutama melalui presentasi antigen oleh sel-sel dendrit. Pada aktivasi
tersebut, sel-sel T pada penderita asma memproduksi sitokin T-helper cell type 2 (Th2) yang mengatur pengerahan dan aktivasi sel-sel
inflamasi yang lain, termasuk eosinofil dan sel mast. Penguatan
respon inflamasi bisa juga terjadi melalui jalur yang tidak spesifik antigen,
seperti neurokinin, eikosanoid, atau mediator-mediator lain. Selain itu, sel-sel
struktural saluran nafas juga memainkan peran aktif pada induksi dan
pemeliharaan respon inflamasi. Peranan sel-sel inflamasi yang lain, termasuk
makrofag dan netrofil, pada airway
remodeling juga belum bisa dikesampingkan. 7
Gambar 1 : Mediator-mediator dan akibat dari inflamasi yang diperantarai oleh Th2 dan airway remodeling pada asma. Dikutip dari : (7)
Proses
fibrosis saluran nafas terkait dengan
berbagai sitokin yang diproduksi oleh sel-sel inflamasi dan sel-sel struktural
jalan nafas. Diantaranya, TGF-β merupakan sitokin paling poten dan paling
banyak diteliti, yang terutama diproduksi oleh eosinofil. TGF-β meningkatkan
produksi fibroblas dari protein-protein matriks ekstraseluler seperti kolagen
I, kolagen III, dan fibronectin, serta menurunkan kadar kolagenase pada model in vitro. Matrix
metalloproteinases (MMPs) adalah sekelompok protease yang terlibat dalam
degradasi kolagen. Diantaranya, MMP-9 terkait intensif dengan asma.
Ketidakseimbangan antara MMP-9 dan tissue
inhibitor metalloproteinase (TIMP-1) mendorong ke arah rasio profibrotik
dari MMP-9/TIMP-1. 8
Peranan
pencetus lain terhadap airway remodeling,
seperti infeksi bakteri atau virus, masih belum banyak diteliti. Data-data
terakhir dari pasien asma berat, onset-lambat, dan non-atopik menunjukkan bahwa
infeksi Chlamydia pneumoniae mungkin
berperan pada terjadinya obstruksi saluran nafas yang menetap. Selain itu, efek
dari infeksi Mycoplasma terhadap
deposisi kolagen, baik tersendiri maupun kombinasi dengan paparan alergen, juga
telah diteliti pada hewan coba. 7
Mekanisme Non-Inflamasi
Meskipun
umumnya dipercaya bahwa airway remodeling
terjadi akibat inflamasi kronis yang diinduksi oleh paparan alergen yang
berulang, teori-teori yang baru muncul saat ini meragukan konsep tersebut.
Pendapat yang menyatakan bahwa reaktivasi EMTU (epithelial mesenchymal trophic
unit) merupakan kunci
utama dari induksi airway remodeling
telah mengarah pada kesimpulan bahwa inflamasi dan remodeling bukannya kejadian
berurutan, melainkan paralel. (Gambar 2). 6
Gambar 2 : Ringkasan dari konsep mutakhir tentang patogenesis airway remodeling pada allergen-induced asthma. Dikutip dari (6).
Komunikasi antara epitel dan lapisan
fibroblas di bawahnya mengingatkan pada proses yang mengendalikan percabangan
morfogenesis pada fetus, dimana epitel dan mesenkim berfungsi sebagai suatu trophic unit. HOLGATE et al. mengajukan pendapat bahwa EMTU
yang tereaktivasi dalam perjalanan asma kronik memicu terjadinya remodeling patologis. Teori ini bisa
menjelaskan temuan yang berlawanan mengenai sel-sel inflamasi sehubungan dengan
marker-marker remodeling, yang
beberapa mungkin konsekuen dengan inflamasi sedangkan yang lain tidak. Selain
itu, hipotesis ini mungkin bisa menjawab beberapa dari kontroversi mengenai
inflamasi pada asma, misalnya mengapa penggunaan jangka panjang kortikosteroid
hanya sedikit atau tidak berpengaruh pada perjalanan penyakit asma, bahkan
bilapun pengobatan sudah dimulai sejak awal masa kanak-kanak.6
Selain itu, rangsangan mekanis juga
bisa mendorong ke arah airway remodeling.
Bronkokonstriksi menyebabkan terjadinya lipatan pada dinding jalan nafas, sehingga
menyebabkan stres pada lapisan epitel. Stres tersebut merangsang sel epitel
untuk memproduksi faktor-faktor yang akan mempengaruhi fibroblas dan sel otot-polos ke arah profil
profibrotik. Fibroblas yang teregang pada bronkus
penderita asma meningkatkan pengeluaran decorin dan versican, sedangkan sel-sel pada subyek bukan-asma hanya meregulasi versican. 8
Di samping aspek-aspek fisiologis dan patologis asma, proses remodeling
juga bisa dipengaruhi oleh determinan genetik. Gejala-gejala
fenotip asma akan berkembang pada individu yang peka
secara genetik dan terpapar oleh pemicu dari lingkungan.
Skrining genome telah mendorong ke arah identifikasi gen atau cluster
gen yang relevan dengan asma dan atopi. Diantaranya, a disintegrin and
metalloproteinase ( ADAM-33) telah menjadi fokus perhatian
pada beberapa tahun terakhir. 8
Selanjutnya : .... Patofisiologi Airway Remodeling
* Mahasiswa PPDS I Ilmu Penyakit Paru dan Kedokteran Respirasi FK
Universitas Brawijaya
** Staf Pengajar Lab Ilmu Penyakit
Paru dan Kedokteran Respirasi FK Universitas Brawijaya
DAFTAR PUSTAKA
1.Bergeron C, Al-Ramli W, Hamid Q. Remodeling in asthma. Proc Am Thorac Soc. 2009; 6: 301-305.
2.Lazaar A. Bronchial
vascular remodeling in asthma and COPD. Lung Biology in Health and Disease.
2006; vol. 216: 1-264.
3.James AL, Wenzel S. Clinical
relevance of airway remodelling in airway disease. Eur Respir J. 2007; 30:
134-155.
4.Larsson, K. Monitoring
airway remodeling in asthma, The Clinical Respira-tory Journal. 2010; 4
(Suppl. 1): 35-40.
5.Jeffery PK. Remodeling
and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 176-183.
6.Lloyd CM, Robinson DS. Allergen-induced airway remodelling. Eur Respir J. 2007; 29:
1020-1032.
7.Fixman ED, Stewart A, Martin JG. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma.
Eur Respir J. 2007; 29: 379-389.
8.Bergeron C, Boulet LP. Structural changes in airway disease: characteristic, mechanisms, consequences, and pharmacologic modulation.
CHEST 2006; 129: 1068-1087.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar