Patofisiologi Airway Remodeling

Rahadi Widodo*, Susanthy Djajalaksana**

Sebelumnya : ... Airway Remodeling pada Asma

     Airway remodeling berkaitan dengan perubahan struktural saluran nafas pada penderita asma, yang tidak terjadi pada orang sehat. Perubahan struktural tersebut meliputi hilangnya integritas epitel, penebalan membran basal, fibrosis subepitelial, pembesaran kelenjar submukosa dan sel goblet, peningkatan massa otot polos, berkurangnya integritas tulang rawan, serta peningkatan vaskularisasi saluran nafas. ¹

 

Gambar 3 : Airway remodeling pada asma kronik meliputi hiperplasia sel goblet, penebalan membran basal yang berkaitan dengan fibrosis subepitelial, hipertrofi/hiper-plasia otot-polos saluran nafas dan angiogenesis. Dikutip dari  (9).

Perubahan pada Epitel 

         Epitel saluran nafas memainkan peran penting, tidak hanya sebagai pertahanan terhadap lingkungan luar, tetapi juga sebagai regulator dari fungsi metabolik dan imunologi di dalam saluran nafas. Ada peneliti melaporkan bahwa sel-sel epitel tersebut meningkat jumlahnya dalam dahak penderita asma, dan terlepasnya epitel dari membran basal seringkali didapati pada berbagai model eksperimental penyakit asma.⁹ Kerusakan dan pengelupasan epitel permukaan saluran nafas sering didapatkan pada pemeriksaan histologis penderita asma. Terdapat sekelompok rontokan sel epitel (dikenal sebagai creola bodies) dalam sputum penderita asma, serta peningkatan jumlah sel epitel dalam cairan bronchoalveolar lavage (BAL), dan hilangnya permukaan epitel pada spesimen biopsi saluran nafas. ⁵

  Gambar 4 : Airway remodeling pada penderita asma yang meninggal. Perhatikan  peningkatan pada fibrosis sub-epitelial, otot-polos yang prominen, metaplasia mukosa epitel, serta mukus dan debris di lumen saluran nafas. Dikutip dari : (11).

Penebalan Membran Basal dan Fibrosis Subepitelial

            Penebalan epitel membran basal merupakan ciri khas remodeling pada asma yang sudah lama, tapi juga bisa ditemukan pada asma yang masih dini.¹² Secara histologis, penebalan membran basal retikuler dari epitel saluran nafas merupakan ciri khas asma, yang tidak didapatkan pada PPOK, termasuk bronkitis kronis.⁹ Penebalan membran basal yang terlihat dengan mikroskop tersebut berhubungan dengan deposisi matriks ekstraseluler pada ruang subepitel yang bisa diamati dengan mikroskop elektron, dan disebut sebagai fibrosis subepitelial.¹⁰
 

Peningkatan Massa Otot-Polos Saluran Nafas

            Otot polos saluran nafas merupakan sel efektor penting yang mengatur fungsi saluran nafas. Pada saluran nafas penderita asma, massa otot-polos meningkat sebagai akibat dari peningkatan ukuran (hipertrofi) maupun jumlah (hiperplasia) sel-sel otot-polos. Perlu diperhatikan bahwa sel-sel otot-polos penderita asma tidak hanya berperan dalam proliferasi dan sekresi, tapi juga bisa bermigrasi ke area subepitelial. Sel-sel otot-polos berperan aktif pada proses inflamasi dan remodeling melalui pelepasan sitokin, kemokin, dan protein-protein matriks ekstraseluler, yang oleh karenanya berperan dalam patogenesis asma. Migrasi dari sel-sel otot-polos ini merupakan gambaran airway remodeling.¹

Hiperplasia Kelenjar Submukosa dan Sel Goblet

Hiperplasia sel goblet dan kelenjar submukosa nampak pada saluran nafas penderita asma, dewasa maupun anak-anak; terutama nampak jelas pada asma yang fatal. Konsekuensi fungsionalnya terutama mengarah pada peningkatan produksi sputum, penyempitan saluran nafas oleh sekresi sputum, dan peningkatan ketebalan dinding saluran nafas.¹ Produksi mukus merupakan ciri penting asma serta berperan besar terhadap morbiditas dan mortalitas, terutama pada penyakit yang berat. Sel-sel goblet dan kelenjar submukosa mensekresi mukus, dan proporsi sel goblet yang tinggi serta pembesaran kelenjar submukosa berhubungan dengan hipersekresi mukus, yang bisa menyebabkan penyempitan lumen saluran nafas, sehingga memperberat obstruksi. ⁹    

Unsur pembentuk mukus saluran nafas terutama adalah mucins, yang berperan signifikan pada sifat adesif dan viskoelastisnya. Unsur pembentuk lainnya meliputi protein-protein derivat plasma, terutama albumin, serta produk-produk dari sel mati seperti DNA dan actin. Mucins adalah komponen penting pertahanan tubuh, tapi juga merupakan penyebab utama dari obstruksi saluran nafas bila disekresi berlebihan. Misalnya pada fatal asma, hampir selalu berkaitan dengan oklusi saluran nafas akibat mucus plugs. Riwayat produksi sputum berhubungan dengan peningkatan kecepatan penurunan VEP₁, menunjukkan bahwa hipersekresi mukus merupakan pertanda beratnya asma.¹⁰
       

Hilangnya Integritas Tulang Rawan

            Tulang rawan adalah determinan penting pada kekakuan dan integritas saluran nafas. Penurunan volume tulang rawan dan peningkatan degradasi proteoglycan nampak pada saluran nafas penderita asma. Penurunan integritas tulang rawan bisa memperberat bronkokonstriksi akibat pengurangan beban bundel otot-polos saluran nafas. Degradasi tulang rawan bisa menyebabkan obstruksi kronik serta memungkinkan terjadinya bronkokonstriksi yang lebih hebat untuk setiap derajat kontraksi otot-polos yang terjadi. ¹ 

Angiogenesis

Ekspansi dari kompartemen vaskular dinding saluran nafas pada asma bisa timbul dari pembesaran struktur-struktur vaskuler yang sudah ada tanpa pembentukan pembuluh darah baru, dan bisa juga dari angiogenesis, yaitu pembentukan pembuluh darah baru dari yang sudah ada. Kedua proses tersebut bisa terjadi secara simultan dan merupakan hasil dari migrasi dan proliferasi sel endotel, pengerahan perivascular supporting cell (pericytes), dan proses maturasi. Angiogenesis adalah suatu proses yang diregulasi ketat, diperantarai oleh keseimbangan antara faktor proangiogenik dan antiangiogenik. ¹²   

Faktor pro-angiogenik meliputi endothelial cell-restricted tyrosine kinase receptor ligands, termasuk vascular endothelial growth factor (VEGF), dan angiopoietins yang bekerja bersama dengan growth factors seperti fibroblast growth factor (FGF)-2, angiogenin, sitokin dan kemokin seperti Interleukin-6 dan Interleukin-8 (IL-6 dan IL-8). Jaringan yang sakit atau mengalami injuri akan memproduksi dan melepaskan faktor-faktor tersebut ke jaringan yang berdekatan, untuk mengikatnya ke reseptor-reseptor permukaan yang asalnya sama pada sel-sel endotelial dari pembuluh darah yang telah ada sebelumnya. Angiogenesis dihambat oleh banyak faktor antiangiogenik, meliputi arresten, canstatin, tumstatin, restin, dan endostatin, meskipun baru sedikit yang diketahui mengenai peran masing-masing dalam neovaskularisasi pada asma. Jadi, perubahan ke arah angiogenik pada pembuluh darah bronkus sepertinya melibatkan perubahan pada keseimbangan lokal antara regulator-regulator positif dan negatif tersebut.¹²  

Selanjutnya : ... Relevasi Klinis Airway Remodeling pada Asma

* Mahasiswa PPDS I Ilmu Penyakit Paru dan Kedokteran Respirasi FK Universitas Brawijaya

**  Staf Pengajar Lab Ilmu Penyakit Paru dan Kedokteran Respirasi FK Universitas Brawijaya

DAFTAR PUSTAKA

9. Tagaya E, Tamaoki J. Mechanisms of airway remodeling in asthma. Allergology International 2007; 56: 331-340.

10.Fahy JV. Goblet Cell and Mucin Gene Abnormalities in asthma. CHEST 2002; 122:320S–326S.

11.Homer RJ, Elias JA. Airway remodeling in asthma: Therapeutic implications of mecha-nisms. PHYSIOLOGY 2005; 20: 28-35.

12. Bischof, RJ. Bourke JE, Hirst SJ, Meeusen ENT, Snibson KJ, Velden JVD. Measurement and impact of remodeling in the lung: Airway neovascularization in asthma. Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 673-677.